奶类降低心血管疾病风险

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）仍然是人类死亡和发病的主要原因，奶及奶制品在该病预防和病理学中起着至关重要的作用（表4-1）。越来越多的证据支持营养在慢性疾病发展中的关键作用，尤其是CVD。不当的饮食和生活方式是全身性炎症的主要潜在原因，全身性炎症是驱动动脉粥样硬化发展的核心过程。饮食和生活方式是预防CVD的关键可变风险因素，因此一直是深入研究的重点（Javier等，2019）。牛奶和奶制品是健康饮食中重要的营养密集食物，因为它们能够提供对生长、发育和组织维护很重要的必需维生素、矿物质、常量营养素和微量营养素。高血压（high blood pressure，HBP）是心血管疾病（CVD）主要的危险因素。包括停止高血压饮食方法（DASH）在内的临床试验已经证明了奶制品消费对HBP和CVD风险的有益影响（Buendia等，2018）。剂量反应分析显示每天增加200 mL牛奶消耗量，中风风险降低7%（deGoede等，2016）、心血管疾病风险降低6%（Soedamah等，2011）、高血压风险降低4%（Soedamah等，2012）。

图4-1 美国国防部心血管死亡登记处的年轻人心脏性猝死发生率

表4-1 奶及奶制品与心血管疾病关系的研究汇总

4.1 蛋白质

酪蛋白是对人类健康有益的生物活性肽的起源，其水解物含有活性三肽，可以充当心血管系统中的抗氧化剂，可用于治疗高血压、血栓（Phelan等，2009；Artym等，2013）。利用成年雌性小鼠研究发现，乳清蛋白可以降低血清胆固醇，主要是减少极低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，有预防动脉粥样硬化的作用（Brix等，2003）。此外有研究表明，乳酪乳清具有明显降低成年动脉粥样硬化大鼠的血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇的作用，可降低血清C反应蛋白的含量，减缓动脉粥样硬化斑块的形成（新华·那比等，2006）。β-乳球蛋白是一种小的、可溶性的球状蛋白质，由162个氨基酸残基组成，约占牛奶中乳清蛋白的58%。对动物和人体的研究表明，从牛奶乳清中获得的β-乳球蛋白会抑制血管紧张素转化酶（ACE），而乳啡肽通过使内皮功能正常化或通过阿片受体依赖机制降低血压（Car等，2014）。β-乳球蛋白是目前生物活性肽的重要来源，这些肽在序列中是无活性的前体蛋白，但它们可以通过体内或体外释放酶促蛋白水解，一旦释放，这些肽将在抗高血压方面发挥重要作用（Hemandez-Ledesma等，2007）。Car等（2014）研究发现α-乳白蛋白可以降低心血管疾病的危险因素。利用雄性成年大鼠模型研究发现，α-乳白蛋白改善了能量平衡和血糖控制，并防止大鼠出现与中风和肾损伤相关的神经功能缺损，改善心血管健康（Singh等，2020）。试验数据表明，乳铁蛋白（LF）也可能对动脉粥样硬化具有保护作用。具体表现在可以抑制脂肪生成、降低膳食甘油三酯的吸收、提高具有抗动脉粥样硬化特性的HDL胆固醇的含量、抑制巨噬细胞中氧化的LDL胆固醇形式的积累和防止泡沫细胞的形成（Llorente等，2000）。LF衍生肽可通过阻断血管紧张素AT1受体和抑制肾素-血管紧张素和内皮素系统发挥有效的抗高血压功能（Fernandez等，2014）。乳过氧化物酶（LPO）是牛奶中最丰富的酶之一，约占乳清蛋白的1%。在中年小鼠中，删除LPO基因会导致血管炎和肿瘤等多系统自身疾病的发病率升高以及组织损伤（Yamakaze和Lu，2021）。

4.2 脂肪

含有乳脂的奶及奶制品是饱和脂肪酸的主要食物来源，研究发现，乳脂球膜（MFGM）包裹的乳脂不会导致血浆胆固醇提高，而不含MFGM的乳脂在健康人体内会损害脂蛋白，这意味着奶制品中含有MFGM可能会降低饱和脂肪的高胆固醇效应（Rosqvist等，2015）。使用富含MFGM的食物可降低肠道对胆固醇的吸收并增加其粪便排泄，从而改善胰岛素敏感性并降低炎症标志物、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的含量（Raza等，2021）。乳鞘磷脂是乳脂球膜的极性脂质成分，对血脂异常具有保护作用。动物试验表明，2%的牛奶极性脂质显著降低了致动脉粥样硬化的脂蛋白胆固醇的含量，调节了肠道微生物群，降低了炎症反应，从而减缓动脉粥样硬化的发展（Millar等，2020）。短链脂肪酸（SCFA），来源于膳食纤维的微生物代谢产物，对改善人体代谢具有积极的作用（Koh等，2016；Chambers等，2015）。研究发现，益生菌酸奶可通过增加粪便中SCFA产生菌的丰度和SCFA水平（乙酸、丙酸、丁酸和缬草酸）来调节成年大鼠的肠道微生物群，从而发挥降压作用（Kong等，2021）。

心血管疾病主要由内皮功能丧失或由于脂质和葡萄糖代谢失衡导致的心肌甘油三酯积累引起，SCFA能够恢复脂质和葡萄糖代谢的不平衡，从而对心血管疾病的预防和治疗做出贡献（Richards等，2016）。Aguilar等（2016）研究证明，补充丁酸盐的食物可通过减少病变部位的氧化应激以抑制apoE基因敲除成年小鼠的动脉粥样硬化病变，包括病变部位的内皮功能障碍和巨噬细胞迁移和激活的减少。另外，丁酸盐（0.1～1.0 mmol/L）可显著抑制脂肪细胞中甘油三酯的表达以及激素敏感性脂肪酶磷酸化抑制引起的脂肪分解，从而缓解胰岛素抵抗等代谢异常，降低动脉粥样硬化病变（Ohira等，2013）。饮食中的乙酸可降低喂食高胆固醇饮食大鼠的血清胆固醇和甘油三酯的含量（Fushimi等，2006）。中链脂肪酸C8:0可以改善成年小鼠的血脂水平，减少动脉粥样硬化斑块形成（张新胜，2019）。

长链饱和脂肪酸（LCSFA）是乳脂的重要组成部分。其中，C15:0和C17:0的脂肪组织浓度，可被视为牛奶和奶制品摄入的特定标志物（这些脂肪酸在其他食品中含量不高，人类无法合成），通常与患心血管疾病的概率降低有关（de Oliveira Otto等，2018）。在动脉粥样硬化的研究中，肉类中的饱和脂肪酸与心血管疾病的发病率增加有关，而奶制品中的饱和脂肪酸与心血管疾病的风险呈相反的关系（deOliveiraOtto等，2012）。这表明，在饮食多样化和均衡的情况下，通过牛奶摄入饱和脂肪不会显著影响心血管疾病风险（Visioli等，2014）。过去认为饱和脂肪本身会增加心血管死亡率的观点过于简单化，偏离了“食物基质”的概念。各种饱和脂肪酸具有不同的代谢作用（Ratnayake等，2009），需要更多的研究来解释它们在心血管生理病理学中的相对作用（Teicholz等，2015）

多不饱和脂肪酸（PUFA）指含有两个或两个以上双键且碳链长度为18～22个碳原子的直链脂肪酸，按照从甲基端开始第1个双键的位置不同可分为n-3不饱和脂肪酸和n-6不饱和脂肪酸。牛奶中常见的n-3不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和十八碳三烯酸（α-亚麻酸，ALA），牛奶中常见的n-6不饱和脂肪酸包括十八碳二烯酸（亚油酸，LA）和二十二碳四烯酸（花生四烯酸，AA）。不饱和脂肪酸的增加，伴随着饱和脂肪酸的减少，可以降低人体血液胆固醇的含量，这种结果可能归因于多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的有益作用，而不一定归因于饱和脂肪酸的不利作用（Lee等，2006，Astrup等，2020）。

在美国，LA摄入量的增加与心血管疾病的显著减少（减少50%）相关（Willett等，2009）。与之类似，荟萃分析结果显示，通过饮食摄入n-6脂肪酸，例如用亚油酸替代饱和脂肪酸中5%的热量，可以显著降低心血管风险（Farvid等，2014）。此外，最近的研究表明，LA与冠心病（CHD）和CVD的发病率和死亡率（Marklund等，2019）呈负相关。

研究表明，饮食摄入的α-亚麻酸、EPA和DHA可以显著降低冠心病和猝死的风险（Innes等，2020；Mozaffarian等，2006）。17项前瞻性队列研究的数据探讨了膳食EPA和DHA与各种冠状动脉转归风险的关系，结果表明，与摄入较少EPA和DHA的人相比，摄入较多EPA和DHA的人发生心血管疾病的风险降低了18%，致命性冠状动脉疾病、冠状动脉死亡和心脏性猝死的风险分别显著降低23%、19%和47%(Alexander等，2017）。Eslick等（2009）进行荟萃分析发现，平均年龄为49岁的男性平均每日摄入3.25 g EPA或DHA可显著降低空腹血甘油三酯含量。此外，对18645名高脂血症患者（年龄为40~75岁）给予EPA 1800 mg/d，在平均4.6年的随访期后发现，主要冠状动脉疾病事件减少19% （Yokoyama等，2007）。

4.3 糖

唾液酸乳糖（sialyllactose，SL）广泛存在于人乳、牛乳和羊乳等哺乳动物的乳汁中，是一种具有重要生理学功能的唾液酸化乳寡糖。牛初乳是母牛产犊后7天内的乳汁，寡糖是牛初乳中含量最高的生物活性成分之一，约为成熟乳的10倍，其中唾液酸化寡糖中最丰富的结构是唾液酸和乳糖结合产生的唾液酸乳糖（Fuhrer等，2010；李明等，2017）。根据结合位置的不同分为3'-唾液酸乳糖（3'-sialyllactose，3'-SL）和6'-唾液酸乳糖（6'-sialyllactose，6'-SL）（Li等，2020）。3'-SL可以有效抑制小鼠和人类巨噬细胞中M1巨噬细胞活化和促炎细胞因子表达，可能减轻成人炎症和动脉粥样硬化发展，从而预防心血管疾病以及其他慢性炎症性疾病（郝志芳等，2021）。

4.4 矿物质和维生素

钙是天然存在于牛奶中且含量较高的常量元素，牛奶中钙的平均浓度为1200 mg/L。钙主要是通过对体内脂质、糖代谢活动的调节影响心血管系统。Kong等（2001）在韩国鞍山市开展了一项前瞻性队列研究，对2158名男性和2153名女性在50岁时进行了全因死亡率、心血管疾病、中风和骨折4个方面的9年随访，结果显示，饮食中钙摄入量与降低心血管疾病的风险有关（Kong等，2017）。

锶和钙在化学性质上相似，在动物新陈代谢中引起的反应也相似，人类饮食中约80%的钙来源于牛奶，因此牛奶可能是锶的重要来源。锶在乳中的含量存在地域性差异，调研发现大约为0.4~1.13 mg/L。李牧等（2012）研究发现锶可以预防心血管疾病，一方面锶可能延缓血压上升的速率，同时还可以降低血压波动的范围，从而使得因血压波动引起的其他器官如肝、脑、肾等的损伤减小，其机制可能是锶盐通过降低重要转录因子NF-κB的表达，抑制VCAM-1、ICAM-1等黏附因子的表达，达到降低高血压的目的；另一方面，微量元素锶可以延缓动脉粥样硬化斑块的形成，并减轻病变的程度，其作用机理可能与减轻血管内皮损伤、减少脂质的吸收和在血管中的沉积有关。另外，有研究表明，锶水平与高血压心脏病病死率呈显著负相关，锶水平越低，心血管疾病病死率越高（秦俊法，2002）。

核黄素（维生素B_2）是一种存在于多种食品中的水溶性维生素，最早在1879年从乳清中分离出来。部分研究表明，核黄素可能对离体心脏的缺血-再灌注损伤、激活的补体诱导的肺损伤和缺氧－复氧后的脑水肿相关的组织损伤具有保护作用，这可能是由核黄素还原酶和二氢核黄素对氧化血红素蛋白的还原介导的（Hultquist等，1993；Betz等，1994；Mack 等，1995）。

抗坏血酸（维生素C）是存在于牛奶中的主要水溶性抗氧化剂，也是毒性最小的天然抗氧化剂，可作为强自由基清除剂发挥作用（Choe和Min，2009）。多项随机对照研究表明体内高维生素C水平有益于预防冠心病、中风、癌症以及不同原因的死亡，且补充维生素C与冠心病的发病风险呈负相关（Frei等，2012）。Osganian等（2003）研究发现，连续10年以上每天服用400 mg维生素C可显著降低妇女患冠心病的风险。此外，对29项随机对照研究的荟萃分析结果显示，每天补充500 mg的维生素C能显著降低高血压患者的收缩压和舒张压（Juraschek等，2012）。

摘自：《牛奶对健康的双重营养功能—中青年篇》